文｜胡香赟

编辑｜海若镜

经历了2023年的“百花齐放”，当前ADC药物市场的两大特点正在更明显地体现：一方面，交易、并购空前繁荣，金额动辄数十、上百亿美元的案例接连不断；另一方面，“内卷”的现象更加突出。截至去年上半年，全球在研ADC项目仍超600个，1/3以上已进入临床阶段。

当“繁荣”和“拥挤”同在，初创Biotech的ADC药物开发应该怎么走？近日，诗健生物创始人周清博士向36氪分享了他的思考。

早年间，周清曾在Abgenix参与全球首个基于转基因小鼠的全人源抗体新药研发，随后在Amgen也负责多个抗体研发项目，回国后加盟嘉和生物担任首席科学官。2017年，周清主导创立诗健生物，专注开发具有差异化优势的ADC创新药物。现阶段，公司秉持“小团队、轻资产”管理理念，员工近90%为研发人员。

2023年上半年，诗健生物完成近亿元规模的A+轮融资。目前，公司的B轮融资已启动，欢迎投资机构与公司联系。

在ADC药物研发领域，中国企业是当之无愧的主力军，在研项目占全球ADC管线比例近50%，许多集中在HER-2、TROP-2、CLDN18.2、EGFR、B7-H3等靶点上，同质化和竞速问题突出。这种情况下，周清认为，竞速不是小公司的强项，应该把更多精力放到“创新的FIC靶点项目上”。

目前，全球已获批的ADC药物虽已有15款之多，名单也会迅速扩容，但相关药物研发“依然面临很多技术瓶颈”，比如在ADC的结构和性质上，存在药代动力学性质不理想，ADC清除快，药物暴露低，稳定性差，毒素脱靶毒性过强等问题；再比如在肿瘤病理机制和靶分子方面，原发或继发耐药导致药效不够持久，靶分子表达丰度不够高、肿瘤异质性强导致ADC药效不显等。这些都为后来者的技术突破提供想象空间。

周清认为，想要真正克服这些障碍，还是需要开发“更好的ADC技术平台”。具体而言，诗健生物自主研发的ADC技术平台EZWi-Fit®着重解决了安全性有效性兼顾的问题。该平台选用稳定可降解联接子和拓扑异构酶I（TopI）抑制剂载荷，这一载荷分子具有广泛的抗肿瘤活性，同时又保留了TopI抑制剂中低活性细胞毒载荷的安全性优势。通过数据明显看出，该平台产生的针对多种靶点的ADC体内活性“明显高于其他TopI抑制剂为载荷的ADC”。在包括MMAE、Dxd在内的多种载荷分子耐药模型上显示出强大的抗肿瘤活性。此外，在靶点表达水平低、异质性高的多种PDX模型上，也展现出了肿瘤抑制和消除的作用。

目前，诗健生物已系统地完成了平台技术的机制研究，在分子、细胞和体内水平完成了抗耐药、旁观者效应、低表达靶点肿瘤模型上的体内活性等方面阐明了机理，为该技术相对国际对标技术平台的竞争优势提供了具有说服力的客观证据。诗健生物也在以此为依托拓展“First-in-Class”和“Best-in-Class”ADC管线的布局。

同时，诗健生物针对技术平台的对外授权也在同步进行。去年年底，诗健生物和蛋白质组学研发企业昱言生物达成合作，就EZWi-Fit®与后者发现的First in class靶点及抗体达成ADC合作开发协议。相关临床前数据已证实双方技术联合开发的ADC与其他ADC技术平台产物相比，在多种复杂肿瘤模型上有效性，以及非人灵长类的安全性上都显示出Best in Class潜质。据悉，目前该ADC的国际授权也在积极推进，不久后或将迎来首个运用EZWi-Fit®技术平台ADC出海的好消息。

诗健生物当前的核心管线ESG401在临床安全及有效性上也获得了验证：这是一款Trop2靶点ADC药物，也是当前众多ADC企业瞄准的主要靶点之一。由于Trop2靶点在正常组织中也有相当程度的表达，所以给ADC的开发带来很大挑战。首个FDA批准的Trop2 ADC Trodelvy选用的是中低活性的SN38作为载荷分子，将抗体偶联比（DAR）值提升到了8。但由于linker不稳定，也导致载荷在循环中的脱落非常明显，游离的载荷分子产生了脱靶毒性，患者在临床上会出现粒细胞降低、迟发性严重腹泻等副作用，未及时处理可能会危及生命，在产品说明书中用“黑框警告”标明。

为降低这些副作用，诗健生物在ESG401的设计上，沿用SN38载荷分子维持DAR值为8的同时，采用了稳定可降解的linker，既降低了载荷分子在循环中的脱落，也提高了肿瘤特异的载荷释放，安全性得到大幅提高。

据介绍，在临床前GLP非人灵长类毒理实验中，ESG-401的最大非显著毒性剂量高达100 mg/kg，“明显高于已经披露数据的任何其他ADC”。血液毒性上，和对标药物相比，ESG401造成的粒细胞降低发生率更低，程度更轻；消化道毒性方面，三级以上的腹泻罕见。“说明我们把竞品黑框警告里的一项消灭掉了。”

周清介绍，这些安全性上的突破不仅让ESG-401在临床试验中保证了剂量爬升，使药物展现更强有效性，比如在多种组织型的乳腺癌中看到肿瘤应答，临床试验中相当高比例的乳腺癌并发脑转移病灶也能随着治疗而缩小，甚至有两例消失；这些安全性和有效性优势也必定会在后续商业化过程中让产品更有竞争力。目前，该管线针对多种组织型的乳腺癌的PhIb临床试验已经处在收尾阶段，研发进展在同类国产临床项目中位列第二。

此外，诗健生物还有多条管线在研，临床管线方面例如针对B细胞恶性肿瘤的FIC靶点药物ESG-206，该管线在中国和澳大利亚的临床申请均已获批，在国内PhI剂量爬坡过半，安全性良好，不仅观察到PD marker变化，还在多种类型的复发难治淋巴瘤患者中观察到非常积极的肿瘤应答。该管线适应症未来可延伸至自免疾病治疗领域。

对外合作方面，周清坦言，当前的ADC创新药管线交易是“买方市场”。决定一款ADC资产优劣的，不仅在于其潜在适应症的宽阔程度，靶点是否新颖，还要从研发进展领先程度、安全性和有效性证据等多个维度进行判断。“卖方手上的数据越多，项目的阶段越深入，就越有竞争力。”

这方面，突出的管线数据给了诗健生物寻求合作的底气。“去年，我们在ASCO上披露临床一期的部分数据后，引起了相当多国际同行的关注。目前，公司也在与潜在合作厂商协商未来ESG401商业化的多种可能形式。”

“新药研发是场马拉松，而不是短跑。与MNC达成授权交易只是研发的新起点，而不是终点，管线最终能否从红海中脱颖而出，关键看找到并解决关键瓶颈。优秀的ADC药物是通过抗体、linker和payload的复杂适配来实现安全性和有效性的微妙平衡，而不是三者简单机械的排列组合。基于对ADC领域靶点、适应症等方面等深刻认识，以及研发能力、经验和know-how，乃至稳定的服务商和供应商网络，对高效和成功的研发都非常重要。”周清如是说。